人源类器官的应用前景、伦理风险与治理建议

人源类器官（human organoid）是指利用人的细胞在体外构建的小型三维组织，可分化和自组织形成具有人体相应天然器官的部分特定结构和功能，共有三种细胞来源：胚胎干细胞/诱导多能干细胞、成体干细胞和肿瘤细胞。

类器官（后文特指人源类器官）因其人源性，能够高度模拟原位组织的生理结构和功能，且经长期传代保持遗传信息的稳定，已被公认为生物医学研究的重要工具，成为一种新型的、优于传统的体外研究模型。

截至目前，已经培养出多种类型类器官，全球有100多个实验室已将其用于究癌症和其他疾病，且建立了一些小型类器官样本库，未来有望引起更大范围的研究热潮。

类器官能够高度模拟原位组织的生理结构、功能以及发育和维护过程，有着巨大的发展潜力，可广泛用于药物开发、疾病建模、发育生物学、疾病病理学、细胞生物学、再生机制、精准医疗和器官移植等。

实验动物在遗传背景、生理、病理特征等方面与人类存在极大差异，类器官能够有效避免上述问题，大大提高药物测试效率、大幅缩短药物开发周期。

如将类器官用于精准医疗中的药物测试，可在第Ⅰ期人类临床药物试验之前，将安全性和有效性的进行融合测试，受试者将免于承担无效药物的副作用和风险，药物开发成本和研发周期都将得到缩减，个体或特定群体也将获得更优治疗方案。

截至目前，类器官已用于结肠癌、囊性纤维化等疾病的药物筛选。

此外，研究人员可以通过CRISPR/Cas9等工具可以对类器官进行基因修饰，使得类器官模型具有更大的实验灵活性和访问可及性；能够确保数量充足，且研发成本较低。

类器官药物测试模型虽不能完全替代动物模型，但能够发挥至关重要的补充功能。

类器官能够在器官水平上模仿人类病理，弥补适当动物疾病模型缺乏，促进一些慢性病、传染性或复杂疾病的机制研究。

比如针对多种遗传疾病和传染性疾病，类器官可以有效破除疾病建模障碍，帮助开发相应疾病的先进疗法。

人脑类器官能够为研究者提供即时观察人脑内神经活动的机会，从而为人脑研究领域带来了革命性的突破。

研究人员已将人脑类器官用于神经科学领域研究，以了解精神分裂症与自闭症的成因、寨卡病毒导致婴儿大脑小头畸形的原因以及阿兹海默症等脑部退化疾病的机制等。

将源自患者本人干细胞所培养类器官的用于自体移植，可有效规避免疫排斥反应和致瘤性等风险。

有研究者成功从小鼠和人类的多能干细胞中重建了三维肾小管和肾小球，为肾脏类器官移植提供了重要的探索。

另外，类器官的移植应用还可以与基因组编辑技术相结合，可能提供“健康的”自体类器官。

日新月异的类器官研究在大大缩短整个生物医学创新周期的同时，也将引发诸多新的伦理问题。

类器官的道德地位直接决定人们对待类器官的态度和行为方式，影响商业化水平的伦理评估。

道德地位指一个存在物获得道德关怀的资格。要确定类器官的道德地位，需确定道德地位的分布特征和评定标准。

学界关于道德地位的分布特征存在两种理解：非0即1的观点，“0”指没有道德地位，“1”指拥有完全的道德地位，道德关怀非无即全，没有程度的区分；连续性分布的观点，一个存在物的道德地位具有程度区分。

关于道德地位评定的标准，学界主要有4种确定方法，分别为理性观、主客体二分观、意识观和能力观。

关于类器官道德地位的分布特征，本研究认为应将其设定为从0到1连续分布的、具有程度区分的值更为恰当（其中“1”指人的道德地位，只要是人，不论其身体完整性、智力、能力等状况，都应该赋予同等的、至高无上的道德地位）。

关于类器官道德地位评定的标准，本研究认为应据其是否具有道德上应该考虑的意识、与供者/受者身体完整性的关联度、与供者身份和价值观的密切度、与供者隐私关系的可隐匿度和对供者及其后代的影响度来进行综合评估。

人脑类器官是类器官研究中最为敏感和极具争议的话题，确定它的道德地位尤为重要、但更为复杂。

评估脑类器官道德地位的关键在于甄别具有道德意义的意识并设置赋予它们相应道德地位的门槛阈值。

现有的脑器官有意识的概率非常低，但随着体外培养条件的继续发展，可能培养出近似大脑在人体内神经活动模式的脑类器官，即具有类似人类感知能力的脑类器官。

我们亟需提前考量是否允许培养具有体感、视觉和疼痛等感知能力的人脑类器官。

脑类器官的人兽神经嵌合体是人神经系统疾病研究的常见模型，即把人脑类器官移植给动物，从而产生可能具有类人脑功能的非人动物。

这里的伦理担忧主要源自3个方面：于人，主要涉及人类尊严问题；于动物，主要考虑动物福利问题，若人兽嵌合体拥有显著提升的认知功能等，但被禁锢在低级动物身体中，还被用来做实验，可能产生更多心灵和精神的痛苦体验；于技术，制造嵌合体的风险较大，且难以评估。

现阶段宁可高估人兽神经嵌合体的道德地位而谨慎操作，相关的研究也需要事先进行严格的伦理审查。

类器官样本库为有效药物鉴别提供了宝贵的资源和手段，能够给目标人群带来极大健康福祉。

类器官样本库与一般生物样本库相比，有着自己的特殊性。

首先，类器官样本库属于生物“活库”，其样本生理活性良好、甚至可以永生。

其次，类器官样本库服务于研究和临床双重目的，当用于临床时，则应秉持患者利益优先，且需要明确的道德监管。

再次，类器官样本的完全匿名，既不可取、也不可能。隐去类器官样本的个性化信息，将大大降低其研究和应用价值，使原本能从研究中受益的个体患者失去了获得试验性治疗的机会；而在当今大数据研究和高通量基因组测序的时代，个人信息和数据比以往任何时候都更容易被识别。

最后，类器官来源组织的供者可能对类器官本身及其价值的兴趣，将包括并超越隐私利益。因此，类器官样本库中的知情同意、隐私保护、公众参与、回报公正等问题，都应该得到重新思考和伦理审视。

鉴于上述特殊性，传统的“同意和匿名”方法不足以用于类器官样本库的管理，亟需探讨更加适切的知情同意模式。

有学者提出了“同意治理”模式，该模式将同意程序的重点从内容转移到未来使用的情境，将伦理重点从最初的同意转移到持续的治理方式。

针对类器官生物样本库的治理，仍需进一步拓深落细，提出更加有针对性和可操作性的治理建议。

类器官研究具有潜在的革命性，虽然仍处于初级阶段，但已有进入临床转化和商业应用的趋势。

总体而言，大多数类器官开发公司的主要目标客户目前仍局限于研究人员和制药公司，只有少数公司致力于规模化的商业制造，将类器官作为产品进行商业化供应。

但提前对类器官是否应该允许商业化进行伦理评估和判断，以期做到未雨绸缪远比在出现越界行为之后再被动补救要好。

类器官通过技术的方式将人、物、身体、自然和商品等类属性关联起来，本身兼具内在价值、工具价值和商业价值，既可能具有主体的属性，也可能具有客体的属性。

因此，本研究认为类器官具有主体和客体双重身份。

因其“类主体”价值而具有较高道德地位的类器官，不能被拥有和买卖；具有较低道德地位的类器官，只要它具有交换价值，则允许被拥有或买卖。

允许商业化的类器官所带来的研究价值和商业利润均应在供者、研究机构、科研人员和相关公众之间进行研究结果和经济等利益的共享。

在类器官有关各方如何进行利益分配才是道德上可接受的、如何在保护捐赠者的权利和尊严的前提下利用专利权引导最大程度的技术创新等问题，还有赖于对相关各方的态度、认知等的实证研究及深入的伦理探究和论证。

类器官在临床转化中主要用于精准医疗和类器官移植。

在精准医疗中，采用源自患者ASCs或iPSCs建立的类器官来进行药物测试，有助于为特定患者确定更为理想的治疗方案，但也会引发新的伦理问题。

一是可能模糊“研究”和“治疗”的界限。将类器官用于精准医疗中会经历两个阶段。第一阶段，从源自患者的干细胞中培育出相关类器官，然后在类器官中对某种干预进行测试，筛选出对该患者安全有效的干预办法，属于“研究”范畴。第二阶段，将筛选出的安全有效的干预措施应用于该患者的临床治疗，属于“治疗”范畴。

二是可能带来临床试验伦理审查的挑战。这种为患者量身定制治疗方案的试验成本较高、受益面较窄，在临床试验伦理审查时很难通过成本效益分析。

三是可能引发n=1新型证据的承认问题。目前，类器官的个性化药物测试是一种基于单个患者或特定小群体的有效性数据，属于n=1的新型证据。是否应该承认n=1的新型证据，仍需进一步深入探讨。

类器官能够有效解决免疫排斥、来源不足等问题，可为器官移植技术的发展带来新机，但类器官的临床移植也面临传统移植所存在的诸多伦理问题。

首先，可能给接受移植者带来情绪、人格和行为改变，从而引发同一性伦理障碍。

其次，从技术安全性上来说，类器官移植难以通过动物模型预测效果，几乎没有（前期）临床知识，涉及多项侵入性手术，尚且缺乏预测人类风险和受益所需的证据，干细胞不受控制和指导的发育可能带来极大风险。

鉴于安全性考虑，应谨慎开展类器官移植的人类临床试验。

认真研判类器官研究和应用潜在的伦理问题、制定相应伦理规范和治理对策，既是引导科技健康发展、保障人民生活福祉的时代之需，也是破解“科林格里奇困境”（指人们在一项技术的生命早期难以预料其社会后果，当发现不良后果时，技术往往已经成为整个经济和社会结构的一部分，控制起来十分困难）、参与全球科技治理的实践之要。

国际干细胞研究学会（ISSCR）先后发布了《人类胚胎干细胞研究指导方针》、《干细胞研究临床转化准则》和《干细胞研究和临床转化准则》（以下简称“《准则》”）。其中《准则》提出了指导干细胞基础和临床研究的5个核心伦理原则，即诚信、病人利益为先、尊重、透明和公正原则。

中国于2015年实行《干细胞临床研究管理办法（试行）》，于2016年开始实施新的《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》。

笔者建议以反思平衡方法为理论指导，以风险受益评估为辅助手段，构建类器官研究的伦理框架，既承认伦理原则对于具体案例的指导，同时又强调经过考虑的伦理判断对于伦理原则的补充和修正。

该伦理框架具体包含6个伦理原则：人的福祉、尊重、负责、透明、公众参与和利益共享。

如何确保这些原则之间的平衡与适度，是亟需进一步探讨的问题。

参考“同意治理”模式：类器官研究的“同意治理”模式既不同于针对明确研究的特定同意，也不同于适用广泛生物医学研究的宽泛同意。它是指对用于受特定治理条件约束的基础设施研究的同意，这些治理条件包括数据和样本的管理、产权和商业利益、与供者的持续沟通以及伦理监督。

隐私保护措施：在整个样本和数据基础设施中应采取隐私保护措施，以确保在默认情况下只处理每一特定用途所需的最低限度个人资料，包括收集个人数据的数量、处理这些数据的范围、存储这些数据的期限和可访问性。

公众参与：应确保供者和公众实质性地参与类器官生物样本库的管理，尤其在下列情况更需要提高他们的参与度：生产的类器官类型有潜在的争议；类器官生物样本库可能为参与者带来临床益处；类器官被用于有争议的目的。

利益分享：应考虑在供者、社会等利益相关者之间公正地分享经济和非经济利益，以负责任的方式塑造公-私伙伴关系，如将研究结果负责任地反馈给供者。

伦理监督：由研究伦理委员会对提交类器官样本库的研究方案进行严格审查，包括对类器官或数据的获取请求、隐私保护、参与者参与度、利益分享和伦理监督，将提高类器官研究的伦理和科学质量。

类器官研究的治理是一个系统工程。

首先，从治理对象来看，类器官研究所引发的伦理问题并非彼此独立、互不干扰，而是彼此交融、相互影响。如果通过逐个击破的方式来解决这些伦理问题，可能会造成此消彼长的局面。

其次，从治理主体来看，类器官研究的治理不仅需要伦理学界的深入探究，还需要政府行政、法律部门、专业学会的啮合联动，以及国际社会的共同推动，积极探索伦理、专业、行政、法律和国际五个维度的多元治理策略，才能获得更好的治理实效。

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