被误读的CDE新政和它引发的一场创新药集体反思

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文｜林怡龄 魏江翰

编辑｜刘聪

来源｜亿欧健谈

ID：EO-Healthcare

题图｜Pexels

“要做源头创新！”“怎么做？”

“现阶段做FIC的能力具备了吗？”

“me-too是否就没临床价值？”

在7月11日，由同写意主办的金鸡湖新药领袖峰会暨第三届全球生物医药大会上，围绕CDE近期新政的讨论，已经由对资本市场的影响深入至了me-too和FIC/源头创新的技术路线之争。

事实上，在不少药企人士看来，关于公开征求《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》意见（以下简称《意见》）的通知并非“新鲜事”。而在投资人眼中，《意见》的出台同样只是时间早晚的问题，不少人都对未来的资本市场表示乐观。

但文件中有关临床对照试验选择的BSC变化，即干预性随机对照试验中要选择“最佳”的做对比等相关语句，还是在《意见》发布的4日后犹如巨石落水，在资本市场上引发轩然大波。彼时，医药板块以一场暴跌坚定地对《文件》做出了利空的解读，首当其冲的便是CRO龙头企业——Wind CRO指数暴跌近9%，药明康德跌超5%，泰格医药跌超10%。

市场普遍认为，《意见》中有关临床对照试验选择的BSC变化直接降低了me-too药物上市的可能性，从而影响新药公司产品立项数量，减少CXO公司可获得订单数目。

而这背后，实质上是对现阶段中国新药研发的质疑和担忧。在业内都高呼中国创新药迈进“黄金时代”下，资本市场的过激反应犹如给了业内一盆冷水。中国创新药真的能打败最佳吗？又有多少能挑战成功？当质疑挥之不去，关于《意见》的讨论也开始走向了呼唤源头创新。而在这个过程中，me-too药物也几乎一度站到了源头创新的对立面，成为被“围攻”的对象。

时隔一周，被“错杀”的一些医药股开始回涨，而被“误会”的me-too药物也陆陆续续有了为它“正名”的声音。源头创新要基础研究、转化研究和产业研究三者结合，临床价值不等于源头创新……争论发酵至今，或许峰会上一位嘉宾所言，可以为此画上一个相对圆满的句号——“现阶段让大家都去做源头创新并不现实，满足老百姓临床急需药物的需求同样重要。”

源头创新是伪命题？

一切“过激反应”和争论，都是围绕“对照药的选择”开始的。

在这份长达28页的《意见》中，明确提及了在药物进行临床对照试验时，一是应尽量为受试者提供临床实践中最佳治疗方式/药物；二是新药研发应以为患者提供更优的治疗选择为最高目标。

简单而言，就是以后申报干预性的临床试验时，要在现有治疗方案中选择最佳治疗方案作为对比，基本明确了监管部门不支持“me-worse”的态度。

业内普遍认为，此次《意见》的出台，与中国新药靶点扎堆，me-worse案例和早期临床试验参照组设置不当层出不穷等问题相关。PD-1便是最为耳熟能详的例子。在四个国产PD-1均进入医保，国内PD-1/L1早已形成“4+2”格局时，后头仍有一百多个排队等着拿到上市的“号码牌”。

上海同济大学附属东方医院肿瘤医学部主任李进就将医药股这次崩盘认为是“最近股市重大的好消息”。“因为大浪淘沙，使劲下跌会把那些专门做仿制药和me too的企业灭了。中国真正的创新企业能走上前台，让他们开发真正的新药创制产品，走向全世界。”他说道。

事实上，近些年高喊要做“BIC”、“FIC”的创新药企并不少见。但在张礼和看来，现在很多所谓的First-in-class，都不是真正的First-in-class，原因就在于没有做头对头的临床研究。“这一点药监部门都非常清楚。”

中国工程院院士、中国科技大学免疫学研究所所长田志刚也表示，在中国生物医药界，大家都认为自己是me-better。但目前的现状是，针对R&D，中国D的能力仍大于R，R仍是中国医药行业的一个挑战。

回溯过往10年乃至20年，借着技术模仿，中国已经从追赶、弯道超车发展到开始变道超车。但国家药品监督管理局药品审评中心副主任王涛坦言，本质上仍是模仿。“短期的模仿可以取得成就，但肯定会给长期发展留下诸多隐患。CDE新政的出现，让我看到了曙光。未来技术模仿和技术创新，也将和制度模仿、制度创新相得益彰。”

而在南京大学生物化学教授、生命科学学院院长张辰宇看来，如今99.99%的企业不可能“弯道超车”，“换道超车”才能有原创性的发现。而这一范式依赖原创性的研究。

此次《意见》也谈到了“基础研究和药物作用机制创新，是推进药物研发的根本动力”。这对中国医药的基础科学研究也提出了更高的期待。但源头创新，谈何容易。

中国科学院院士张礼和指出，要做源头创新，就必须将基础研究、转化研究和产业研究结合起来，形成可持续的发展。同时，政府、资本都得有耐心，能接受科学家的失败和坐冷板凳，直至出现成果。“老是要五年就出成果，这就是我们现在me too这么多的原因。”他说道。

而在浙江工业大学智能制药研究院院长段宏亮和基石药业CMO杨建新眼里，源头创新对新药而言在一定程度则是伪命题。杨建新表示，靶点创新最难，风险投资很慎重，但除了靶点创新之外，模式也可以有创新。

此外，反观美国市场，在中国PD-1/L1拥堵不堪之时，却没有靶点扎堆场景出现，究其原因，是美国市场竞争的规范在法律层面依赖专利限制和依靠监管层的监督。同写意新药英才俱乐部荣誉理事长朱迅便直言最关键的问题是当《意见》正式成为文件出台后，谁来执法以及后续的监督问题。

当“源头创新”成为热词，有些人也开始走向极端一边倒，认为只要不做源头创新，就没法生存。

荣昌生物CMO何如意指出，中国的医药研发现在还处于一个早期并不成熟的阶段，药监部门通过一些制度改革引领了新药研发，但市场准入的问题还没有跟上。

在他看来，真正的源头创新现阶段并没有得到应有的回报，风险投资并不是很愿意进入。在这样一个阶段，让大家都去做源头创新并不现实，满足老百姓临床急需药物的需求同样重要。

有业内人士就指出，任何指南改变不了回报率问题的话，那都是纸上谈兵，无法有可持续的投入和发展。

“中美两国都一样，以临床价值为导向并没有错，但如今是解读过度了，并不是必须要拿最好的治疗方案做对照，最好的标准是什么？”何如意问到。

me-too不一定没有临床价值

而在这场过度解读中，me-too药物便成为了FIC对立的对象，遭遇“围攻”。在不少人眼里，me-too似乎已经“一文不值”。但当现下源头创新仍是难题，me-too药物就没有临床价值了吗？实则不然。

事实上，以临床价值为导向并非新概念。俄罗斯工程院院士张丹指出，以临床价值为导向的大方向并没有问题，而这个原则在最近几年早已被提及。

在《意见》的前文，药监部门便写道：“药物研发应以患者需求为核心，以临床价值为导向已经成为普遍共识。ICH在2020年11月通过了以患者为核心的药物研发（PFDD）议题文件，围绕或计划围绕患者信息反馈的收集、分析的方法学和工具开发制定指导原则。”

那么如何界定临床价值呢？阿斯利康中国研发中心负责人何静认为，从肿瘤来说，最重要的就是延长患者的生存，提高患者的治愈率。在肿瘤负荷还小的时候，能够早发现，且有新的靶点和新的治疗手段，来对肿瘤做更精准更深入的打击。

而在《意见》当中，药监部门也对患者需求做了进一步细分，包括加强机制研究、提高精准化治疗、关注治疗需求的动态变化、不断改善药物安全性、改善治疗体验和便利性。

可以看出，源头创新只是其中的一个部分，并不代表全部。有业内人士就指出，在FIC和me-too的技术路线之争中，很多人已经混淆了创新与临床价值的关系，也高估了药监对临床开发的预见性。

事实上，从技术上讲，me-too研发风险小，且其对社会的价值就是可能促进药价下降。有临床医生就曾表示：“对于医生而言，最好的情况就是药很多，杀到白菜价对于患者来说是有利的。”但它的“副作用”是对企业而言市场风险更大，且可能造成低水平重复的资源浪费。如何去把控尺度，是药监部门需要考虑的。

此外，me-too的药物也不排除能在临床开发阶段做成me-better。一位业内人士在Antibody Research上撰文称，只是看临床前的数据和位次，对于一个药物而言，是没有一个很好的界定的。临床前数据可能非常好，但临床却不尽人意，甚至惨不忍睹。位次较后的也不一定就不行。

最典型的例子是后来者K药弯道超车，成功逆转O药，有望成为下一个药王。而两者的差异就是O药在进入非鳞状肺癌（NSCLC）二线治疗时未设定PD-L1表达水平限制，而K药则需要患者高表达PD-L1。

同样的，立普妥和修美乐等明星药物都不是FIC。它们皆是通过分子设计和临床开发探索最大化的临床价值，继而创造了巨大的商业价值。时至今日，修美乐仍一直稳居“药王”位置。立普妥则号称史上最成功的me-best药物，在专利期内实现了1250亿美元的销售额。

上述业内人士在文章结尾表示，NMPA只要放一套指导标准在那里就好了。在最大可能确定对人体无毒害，无伤伦理的情况下，放行临床，在未能达到临床设定终点的情况下，拒绝批准。中间的过程，由开发药物的研究者们决策。目标只有一个，做出更好的药物来。

简而言之，便是宽进严出。他写道：“作为药企，实现早期发现阶段差异化和临床阶段差异化，是未来努力的目标，无所谓first-in-class 还是 me-too。做出更好的药物，解决人类临床未满足的需求，才是最为首要的。”

事实上，FIC和me-too并非相互对立，而是相互成就的关系。可预见的是，未来很长一段时间内，me-too和me-better将仍是主流。在中国创新药发展从仿创结合到自主创新的过渡阶段中，一方面，me-too能先解决缺口依旧很大的临床需求和让企业先迈入商业化，另一方面，市场的调控和规范的出台，也会让企业自发关注如何去高效创制以及提升患者可及性，如在给药途径或安全性上做出改良。

朱迅坦言，《意见》的出台并非一刀切，因为其在提到源头创新的同时，也谈及不断改善安全性以及改进剂型或改进给药方式等以此改善治疗体验和便利性也是一种创新，而这或许是更切合中国新药当下的发展阶段，能给患者带来临床价值创新的方式。

此外，他也补充道，从大方向上看，国家也不会把me-too类药物封掉，因为借助它们，才能和进口药有谈价的空间。

一二级市场冰火两重天

但不可避免的是，《意见》出台以及它所预示的未来发展趋势就犹如达摩克利斯之剑，还是让不少投资人感到担心。“这一‘刀’要是下来了，投的公司怎么办呢？”

此前，二级市场已经以一周的下跌传递出了这种担忧。恒瑞医药等头部药企，头部CRO等接连收到了来自投资者的提问。恒瑞医药研发管线中虽有不少FIC的项目，但me too项目仍占比最高。于是，这个“医药一哥”在7月6日的一次电话会议上，就被投资者问及此事。

彼时，恒瑞全球研发总裁张连山出来回应称，恒瑞所有临床基本已经是按照抗肿瘤指导原则来做，以前和现在的对照组都是符合要求，不会有试验因为政策而终止，现在的中美情况都类似，做关键临床是需要和监管部门沟通，被允许后才能继续。

而作为创新药“卖水人”，CXO则在此次影响中首当其冲。但不少投资者表示CXO股价大跌一是原本就估值过高，二也有市场过度反应的原因。剖开这些CRO的客户成分，便可看到，国内龙头CXO公司均是海外营收比例大。而在新政鼓励更高的研发标准，要求做BIC药物时，投资者们则表示这对CXO龙头将是利好，因为这类药物注定了研发难度大，时间长，投入的成本也将更高。

事实上，不只是恒瑞医药和药明康德，据海通证券团队调查，目前头部药企和biotech新立项早已脱离了“me-worse”阶段，且新立项的很多靶点尚无药物在国内上市，因此实际的冲击很小。

相较于二级市场的过度反应，《意见》为一级市场带来的震动却像一片羽毛落在了湖面，只漾起些许涟漪。

2015年，临床试验数据核查公告的下发，令1622个注册申请中有1193个注册申请主动撤回，经历过 “722惨案”的医药企业又在2018年后的药品集采下二次过筛。在创新已成为医药行业主旋律的今日，原本关于《意见》出台的悬念，似乎就只存在于时间早晚之上。

兴业证券董事总经理徐佳熹直言：“投资人也好，企业家也好，其实都对这一天做了准备。”浙商基金智能权益投资部研究员白玉也在一次采访中提到：“文件内容只是延续了过去多年来临床试验的指导原则，没有对行业提出超前或拔高的要求。”

鼎丰生科资本合伙人钱晶甚至表示《意见》的出台对投资策略而言“几乎没什么影响”。

在《意见》中，无论规定“只有疗效突出才适合做单臂试验”，还是指出“选择非最优治疗作为对照时，即便临床达到预设研究目标也无法证明该药物对患者的价值。”都旨在垒高药品上市的门槛，将披着创新外衣的“me-too”和“me-worse”拒之门外。但现实问题是，临床结果出来前，没有任何企业会承认自己的药是“me-worse”。

简言之，《意见》将目光聚焦在临床试验的设计之上，希望通过规范临床试验来筛选出高质量产品；而投资人往往需要在项目的更早阶段，对其是否具有潜力和价值做出准确判断。

上述情况对VC（风险投资）而言尤是如此，追求高回报的早期投资通常伴随着数据匮乏的潜在风险。一个业界公开的投资原则是，选好赛道后只关注前三的玩家。显而易见，《意见》的出台无法对这一原则产生影响。

另一方面，即便站在企业角度，投资界也不缺乏乐观。

短期来看，CXO处于新药研发的产业上游，直接受益于行业向创新药、医疗器械不断增加的开发投入。如果创新药产品临床试验需求减弱，将对CXO企业构成伤害，这很可能也是医药板块在二级市场在一段时间内反应强烈的内在逻辑。

但从长远出发，徐佳熹认为《意见》不会使CXO企业持续震动。这背后有着一个更为简单质朴的逻辑，他说：“《意见》在要求企业做得更好，而做得更好的企业会得到更多的投资。”

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